是否价值百亿美元？诺华一年两次给药降胆固醇RNAi药物获批上市！

上周（12月22日），美国FDA批准了诺华的小干扰RNA（siRNA）药物Leqvio (Inclisiran)上市，用于治疗接受最高耐受剂量他汀疗法后，仍存在高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的成人患者。

Inclisiran是首款获批用于降低LDL-C的siRNA疗法，一年仅需两次注射即可有效降低LDL-C，可广泛降低心血管疾病（例如动脉粥样硬化性心血管疾病、心梗、卒中等）的风险。

一年两次，解决依从性挑战

事实上，在市场上有两款降胆固醇药物和Leqvio (Inclisiran)的作用十分相似，分别是Amgen的Repatha、Sanofi和Regeneron的Praluent。Repatha和Praluent是患者自行用药，Leqvio在开发时预设将于医生办公室内进行定期给药，但是根据后续开发和设计，Leqvio很可能最终成为在家用药产品。

这三款治疗药物都针对同一种蛋白质PCSK9，或者编码PCSK9的基因指令，从而抑制PCSK9蛋白的产生，阻止PCSK9介导的与低密度脂蛋白受体（LDLR）降解，使得能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低LDL-C水平。

对比其他两款同类药物，Leqvio的优势在于更方便。Repatha和Praluent通常每个月要给药1-2次，但是Leqvio可以在首次及第3个月初始治疗后，每年只需注射两次的给药方案。一年两次的给药，有望解决患者长期依从性困境。

诺华制药美国区总裁Victor Bulto对此表示：“我们看到这些患者存在巨大的依从性挑战，每年两次给药的Leqvio有望能够解决这个问题。”

但是，对比Repatha和Praluent，Leqvio是一款基于RNAi的基因药物，通过沉默编码PCSK9蛋白的mRNA，发挥作用机制。临床医生对其安全性还抱有一定的担忧。

是否价值97亿美元

2019年11月，诺华用97亿美元收购The Medicines Company，以获得Inclisiran。当时，这笔交易轰动了制药界，将近百亿美元的大手笔并购，而Inclisiran后续的成绩是否能够

历时2年（原计划将于2020年上市，但是由于新冠疫情影响拖延至今），Inclisiran终于成功获批上市。但是业内有分析师报告，Leqvio的销售预期与Repatha和Praluent上市时相似。

事实上，在Repatha和Praluent刚推出市场的时候，两款药物的厂家分别为其定制了一个较高的价格（分别为14523美元/年和14300美元/年），从而导致保险公司不愿意对这两款药物进行广泛覆盖（商业医疗保险是美国人医疗的主要方式）。

此外，临床试验的长期的结果表明，Repatha和Praluent并没有如预期那样预防心脏病发作、中风和死亡。与安慰剂相比，Repatha和Praluent将主要不良心血管事件的风险降低了约15%。

为此，Amgen，Sanofi和Regeneron大幅度降低了旗下产品的价格（降价后均为5850美元/年）。根据公开资料显示，Repatha在2020年的销售额为8.87亿美元；Praluent为3.59亿美元。只能说，Repatha和Praluent的销售额远低于预期，可谓是高开低走。

为了避免类似的事件再次发生，诺华表示已经为Leqvio的全面推出做好了准备。诺华与美国200个主要卫生系统进行合作，确定有资格接受治疗的患者，并根据他们的风险进行选择；诺华与英国国家卫生服务机构签订了一项协议，将以双方协定的价格（未披露）治疗30万名有资格接受Leqvio治疗的患者。同时，诺华还将与心脏病医生进行合作，以覆盖更多患者。

根据新闻稿，诺华在美国将Leqvio定价为3250美元/剂，即第一年的治疗费用为9750美元，此后6500美元/年。这个定价略高于临床与经济评价研究所（Institute for Clinical and Economic Review, ICER）的5400/年的估算结果。同时这个价格也高于Repatha和Praluent，但是对比给药频率，Leqvio的可及性应该更广。

全球市场上，心血管疾病是威胁人类健康的“第一杀手”，位居全球死因首位。而长期持续暴露于高水平的LDL-C会使动脉粥样硬化性心血管疾病风险增高，或可导致心梗、卒中等心血管事件的发生。

总结

近年来，随着技术的不断发展，RNAi技术也显示出更大的潜力。FDA以一年一款的速度批准RNAi产品上市，2018年，patisiran(Onpattro)获批；2019年，ivlaari(givosiran)获批；2020年，Lumasiran（Oxlumo）获批；2021年，Inclisiran（Leqvio）获批。

同时，RNAi药物不断攀升的销售额也让人看见RNAi市场的不断扩大。根据Alnylam公司2021年第三季度财报来看，该公司多款RNAi产品在本年度三季度内实现了4.6亿美元的销售额，同比2020年（约2.5亿美元）上涨84%（主要驱动是2021年新增了OXLUMO的销售收入）。

也越来越多的大型药企选择布局RNAi，例如此前诺和诺德（Novo Nordisk ）以33亿美元收购Dicerna Pharmaceuticals（延伸阅读：终于有大厂重新看上RNAi，先是诺和诺德33亿美元后是诺华）。同时有消息传道，诺华有可能会收购Alnylam，如果Leqvio上市业绩较好的话，很可能将推进这一决定。

参考资料：

https://www.multivu.com/players/English/8986651-novartis-leqvio-fda-approval/

https://www.biopharmadive.com/news/novartis-leqvio-inclisiran-fda-approval-cholesterol-heart/611170/

https://www.leqvio.com/

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